肺癌（奥希替尼耐药）继发MET突变，后续治疗如何选择？

肺癌严重威胁人类生存，晚期肺癌患者的治疗效果不佳。但是，近十几年，靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益，使肺癌患者长期生存成为可能。于此同时，肿瘤基因检测也越显重要。今天我们分享一例晚期肺腺癌患者（EGFR突变）继发MET突变的治疗经验。

治疗MET阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括克唑替尼、Capmatinib（卡马替尼INC280）、Cabozantinib（卡博替尼XL184）、Tepotinib、Savolitinib（沃利替尼）等。

耐药机制--了解

目前已有的一些耐药机制的探索，但大都为个案报道。Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11%，而Y1230突变丰度达3%。而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变）。Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del16突变同时伴有MET外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变。从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。

2019ASCOAbstr9006研究选择接受MET -TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。在可行的情况下，收集肿瘤和/或血浆样品，优先配对TKI前后标本的收集。对肿瘤样品进行靶向质谱分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）。血浆cfDNA进行NGS检测，评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），该研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI n=55；≥2种TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中在TKI治疗前的MET水平（范围0-2120 amol/μg）与结果相关：在可检测MET组中ORR 63%（n=7/11），中位PFS 6.9个月；检测不到MET组中的 ORR为 0%（n=0/5），中位PFS 4.6个月（PFS的HR为0.3）。TKI治疗前RAS途径激活与反应相关：在KRAS / NF1/RASA1突变中ORR 为0%（n=0/6），而其他的ORR为29%（n=25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16，均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%（n=0/2）和<700 amol /μg 的ORR 是50%（n=7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。在2/9患者（22%）中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1），HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRAS G13V（n=1），RASA1 S742 *（n=1），MDM2扩增（n=2），EGFR扩增（n=1）。

MET继发性点突变，如D1228N/H/Y/V/G/E/A,  Y1230H/D/C/N/H/S,  G1163R/E,  G1090S/A,  V1092L/I,  D1164G, M1211T, F1200I/L, L1195V/F,  D1246N,  Y1248H,  D1246N,  D1231Y, D1133V, Y1159H, V1155M。目前MET耐药机制大部分在MET 外显子14跳跃突变中报道，MET扩增导致的耐药机制报道甚少。

MET跳切耐药机制分布图

MET-TKI对接模式分型

右图：不同MET靶向药对不同基因位点的IC50（数字越低代表对肿瘤的敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感）

案例分享

患者，女性，44岁，临床诊断为肺腺癌，分期为IV（晚期）。基因检测发现存在EGFR-L858R突变。

治疗经过

1. EGFR-L858R突变，给与吉非替尼一线治疗，耐药后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗。

2. 19个月后疾病进展，出现右侧肾上腺转移；液体活检提示MET扩增以及L858R、T790M突变，改用克唑替尼（MET扩增，250mg 一天2次）+ 奥希替尼（L858R、T790M）治疗，1个月后疗效评价为部分缓解PR，约90%的腹膜后淋巴结以及右侧肾上腺转移灶消失（图1A）；临床症状明显改善，PS评分从3到1。

图1：A-C

图1：D-E

3. 3个月后，病情复发有头晕不适、行走不稳等症状，CT扫描提示右侧肾上腺、肺部、腹膜后淋巴结均有不同程度增大，并伴有胸腔积液（图1B）。再次进行液体活检提示MET获得性耐药突变：D1228N/H、Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变（图1D）。

4. D1231Y是一个新的突变，之前也未见有报道。患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（每日80mg）+ 奥希替尼进行治疗，一周后呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复，病灶缩小，胸部X线显示胸腔积液明显减少；1个月后，病情再次加重，出现严重的呼吸困难、不能平卧，床边X线显示双肺病变（图1C）。

5. 因病情加重，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%（图1E）。计算机预测分析，D1228N/H、Y1230H和D1231Y位点的突变，导致对克唑替尼耐药（图2A），但是对卡博替尼影响不大（图2B-D），但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定（图2E），影响了卡博替尼的疗效，解释了患者病倩进展。

图2：A-E

小  结

1. 本案例在吉非替尼耐药后出现T790M突变，换用奥希替尼；奥希替尼耐药后出现MET激活，又采用联合用药控制；之后又继发克唑替尼耐药共突变，巧用卡博替尼。最后，利用计算机预测分析，也揭示了卡博替尼耐药的分子层面原因。

2. 治疗遵循“精准”模式，在耐药后及时进行基因检测，发现耐药突变，完美诠释了动态基因检测指导精准用药。唯有及时做基因检测，精准用药，才能达到长生存。

3. 最后，靶向药耐药原因层出不穷、极其复杂，唯有借助高科技手段，才能找出真凶！

参考资料

DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.028

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